Действие аниме Самурай Кё разворачивается в октябре 1600 года, в разгар битвы возле деревни Сэкигахара, где столкнулись два легендарных бойца: Мибу Кёсиро и его заклятый враг по прозвищу Демоноглазый Кё, прославившийся убийством тысяч противников. Внезапный удар метеорита обрушивается на поле боя, и бесследно исчезают оба воина. Спустя четыре года судьба заносит их в различные жизненные траектории: Кёсиро появляется на сельской дороге в образе странствующего торговца снадобьями и лекарствами, однако память его подводит, и он забывает навыки воина. Его схватывает охотница за головами по имени Сиина Юе, принявший его за мелкого преступника, не заплатившего за обед. Она даже не подозревает, что глубоко внутри аптекаря таится личность давнего врага — Кё. Но для некоторых этот секрет не является секретом, и однажды Кё докажет, почему носит прозвище Демоноглазый, снова напоминая миру о своей опасной репутации.
